有机合成中常见酸胺缩合反应总结.docx

酰卤法：反应机理酰卤法：反应机理酰 卤（酰 氯、酰 氟 及 酰 溴）与 胺 反 应 是 较 为 简 单 的 合 成酰 胺 的 方 法，常 用 的 酰 卤 试 剂 有 氯 化 亚 砜、草 酰 氯、三氯 化 磷、三 氯 氧 磷 等。其 作 用 机 理 为 羧 酸 与 酰 卤 试 剂 先反 应 生 成 活 性 酰 卤，此 过 程 中 加 入 催 化 量 的 DMF 可 以 促进 酰 卤 的 生 成，然 后 具 有 高 活 性 的 酰 卤 与 胺 反 应 合 成 酰胺，此 过 程 加 入 催 化 量 的 DMAP 或 者 吡 啶 能 促 进 反 应 的进 行。注 意 事 项：注 意 事 项：1）酰 卤 活 性 高，可 以 与 大 位 阻 的 胺 进 行 反 应，但 是 酰 卤产 物 难 以 鉴 定，需 要 通 过 衍 生 法 进 行 判 断。2）产 物 容 易 消 旋，一 般 可 以 使 用 酰 氟 来 避 免。3）由 于 反 应 中 生 成 卤 化 氢，因 此 需 加 碱 除 去 卤 化 氢，常用 的 无 机 碱 有 Na2CO3、K2CO3、NaOH 等，常 用 的 有 机碱 有 三 乙 胺、吡 啶 等。碳化二亚胺缩合试剂法：反应机理碳化二亚胺缩合试剂法：反应机理羧 酸 与 胺 在 常 温 下 几 乎 不 反 应，需 要 在 高 温（200）下除 水 才 能 反 应，但 这 个 条 件 常 会 使 底 物 分 解，因 此 通 常需 要 将 羧 酸 活 化，制 成 活 性 酯 后 再 与 胺 反 应。常 用 的 缩合 剂 有 二 环 己 基 碳 二 亚 胺（DCC）、N,N-二 异 丙 基 碳 二亚 胺（DIC）、碳 化 二 亚 胺 盐 酸 盐（EDC）等。其 作 用 机理 为 羧 酸 与 缩 合 试 剂 反 应 生 成 脲 衍 生 活 性 酯，然 后 具 有活 性 的 酯 与 胺 反 应 合 成 酰 胺，如 下 图 所 示。在 反 应 的 第 一 阶 段，羧 酸 与 碳 二 亚 胺 加 成 的 中 间 体 并 不稳 定，往 往 会 导 致 产 物 在 较 大 程 度 的 上 消 旋，因 此 通 常加 入 DMAP、4-PPY、HOSu、HOBt、HOAt 等 添 加 剂 抑制 产 物 的 消 旋，同 时 促 进 反 应 的 进 行。下 图 为 DIC/HOBt 促 进 酰 胺 键 生 成 示 意 图。注 意 事 项：注 意 事 项：1）此 类 缩 合 剂 的 活 性 相 对 较 差，一 般 需 要 先 与 羧 酸 反 应1h 以 上 再 将 胺 加 入。2）当 酸 的 位 阻 较 大 或 连 有 吸 电 子 基 团 时，反 应 或 停 留 在活 性 酯 阶 段。3）当 前 有 机 合 成 中 使 用 较 多 的 是 EDCl，其 一 主 要 特 点是 反 应 后 生 成 的 脲 是 水 溶 的，容 易 被 洗 掉，一 般 是 EDCl与 HOBt 联 用。鎓 盐 类 的 缩 合 剂 法鎓 盐 类 的 缩 合 剂 法鎓 盐 类 缩 合 剂 的 反 应 活 性 较 高，一 般 分 为 碳 鎓 盐 类 缩 合剂 及 磷 鎓 盐 类 缩 合 剂 两 类。碳 鎓 盐 类 的 缩 合 剂常 用 的 碳 鎓 盐 类 的 缩 合 剂 有 HATU、HBTU、TBTU 等，此 类 缩 合 剂 的 活 性 较 高，往 往 不 需 要 再 添 加 额 外 的 HOBt或 HOAt，但 是 其 成 本 也 较 高。以 HATU 为 例，其 作 用 机理 如 下 图 所 示。HATU 是 活 性 最 高 的 碳 鎓 盐 类 的 缩 合 剂，但 是 由 于 其 价 格昂 贵，难 以 运 用 到 工 业 化 生 产 上，HBTU 相 对 来 说 较 为 便宜，但 是 降 低 的 收 率 是 限 制 其 大 批 量 使 用 的 主 要 原 因。碳 鎓 盐 类 的 缩 合 剂 在 局 部 浓 度 不 均 的 情 况 下 容 易 产 生 副反 应，因 此 在 反 应 的 时 候，一 般 的 加 料 顺 序 是 先 将 羧 酸、碱 及 HATU 加 到 溶 剂 中，搅 拌 均 匀 后 再 加 胺，以 避 免 副反 应 的 发 生。鎓 盐 类 的 缩 合 剂 法鎓 盐 类 的 缩 合 剂 法常 用 的 磷 鎓 盐 类 的 缩 合 剂 有 BOP、PyBOP、AOP、PyAOP等，这 类 缩 合 剂 作 用 机 理 主 要 是 在 碱 性 条 件 下，羧 基 负离 子 进 攻 缩 合 试 剂 生 成 相 应 的 酰 氧 基 磷 正 离 子，然 后 此活 泼 中 间 体 受 苯 并 三 唑 氧 基 进 攻 形 成 活 性 酯，再 与 氨 基反 应 形 成 酰 胺 键，其 作